骨免疫学

暇なので、論文というか論文とはいわないかも知れないけど
そういうのを読んで、一報ずつ感想みたいなのあげていこうかなと思います
先に･･･興味ない人はつまらないかもしれない
でも色んな学問知識をつけたい、知りたい人にはいいかもしれない

で、今日読んでいたのは東京医科歯科大学の高柳先生の
｢骨免疫学の遺伝子チップ応用｣
日本臨床免疫学学会誌vol.28 No.2 p.79～85

（というかこういうのはネットで書き綴っていいものなのかよく分からない
まぁ無知な大学生の感想や批評でしかないからいいと思うけど、もし、まずかったらそのうち消します）

で、gene chipはとりあえずおいといて、骨形成と免疫系の関連について今まで考えたことなかったけど、骨って基本、骨芽細胞osteoplast(op)が骨を形成して破骨細胞osteoclast(oc)が古い骨を壊していって約３年ですっかり入れ替わる･･･だったような気がします。とりあえず、これをリモデリングといいます。
入れ換わる期間の長さが自信ないけど
ともかくも、こういった破骨細胞は免疫系でいうところのMφ（マクロファージ）で、実際ocはmonocyte（単球）/Mφから分化してくるもので、RANKL、M-CSF、（免疫グロブリン様受容体群）を必須とするそうです。もちろんM-CSFは造血幹細胞からGM-CSFで分化してきた顆粒球、Mφ前駆体を単球に分化させるサイトカインで、単球は組織に入ることで特定のMφになります。うん。で、今こういった関係から免疫学と骨学の融合みたいなのがあるらしいです。具体的にはこの破骨細胞の分化のようにサイトカイン、転写因子、膜受容体などの共有や制御形態の共有といった形で、そのため、免疫応答の異常や自己免疫疾患では骨代謝に影響がでることが知られているそう。
じゃー一体それが何の役に立つのさ？と言われると、医者じゃないから多くの病気は分からないけど、少なくとも関節リウマチの治療の新しい方法になる可能性が高い。他には大理石骨病の治療にも焼く立つそうな。
関節リウマチって自己免疫疾患の一つで、GellとCoombsのアレルギータイプの分類方式でいうならⅣ型のT細胞による自己障害。またはⅢ型。Ⅲ型は免疫複合体の沈着による障害が原因なんだけど、この分類方法は古いものだからかぶることが多いみたい。基本的にはリウマチは自己IｇGのFcに対するIgMが産生されて沈着するんだけど、それ以上に関節の滑膜に特定の抗原に対するTh１細胞による障害が炎症や軟骨、骨の破壊が生じることによる病気なんですよ。Th1細胞とocとの直接の関係は知らないけど、炎症性T細胞であるTh1細胞はIFN-γとかでMφを活性化する働きをもつから、そういった意味でocを活性化してしまうのかもね。ともかくも、ocを制御することは抗リウマチ薬の開発になるってのはこういうことなんね。もちろんこのリウマチの場合の制御ってのはoc抑制って意味ですが。
逆にocがあまりに不活性、抑制されてると大理石骨病になるようです。遺伝的だと思うけど、そこら辺は詳しく知らない。骨がopとocによって日々作りかえられ、なんていうのかな、平衡を保って骨形成をしてるって上で書いたけど、ocが抑制されたら骨が作られまくるわけ。その上古くなった骨を除去しない。どう問題になるかってーと、まず、骨ってもともと中はスカスカで、そこに骨髄が入って造血してるんですよ。力学的に上手くいえないけど、骨の内部の空洞を埋めてカチコチにしたら、やっぱし強度も下がるから骨折もしやすくなる。造血に関しては脾臓にその機能が移るらしいからなんとかなるらしいんだけど。他にも骨は軟骨が少しずつ骨化して成長していくけど、これもうまくいかないらしくて体が小さいまま。加えて単に体の成長だけじゃなくて、例えば眼球の視神経とかも肥大した骨によって圧迫されて視力低下（というか失明かな）とかも引き起こすことがあるらしいです。
ここら辺、ホント不確かな知識で書いているので興味のある方はしっかり自分で調べた方がよいかもね。
まぁ、こんな感じでocと免疫が注目されてるわけなんだけど、そのブーム（？）が起こったのは約７年前ですかね。大理石骨病のモデルマウス系統の確立で、このocと分化の機構を研究者が研究しやすくなったからだそうな。そのモデル系統の遺伝子欠損部がどこだかさぱーり知らないけど、例えばM-CSFの投与で破骨細胞が出現したりなどね、いっぱい調べられたらしいけど、まぁそれももう昔の話。現在の免疫学研究の主流はシグナル伝達系の解明。ってな印象をもってるのは俺だけですかね？どこの医学部の免疫学研究室（講座）の研究見ても細胞応答ばっかりだったからな～。
というわけで、やっと本題、この研究の内容なんだけど、始めに書いたように著作権（？）とかあるような気がするから手短に。
破骨細胞の分化について。話を単純化するとRANKLという破骨細胞分化因子がopなどから出され、それをpoc（破骨細胞前駆体）がRANKで受容することで、TRAF6が会合し活性化。ついでに転写因子複合体AP-1のサブユニットであるc-Fosを誘導。TRAF6はNF-κB、JNKなどを活性化。NF-κBはNFATｃ１を、JNKはAP-1を活性化する。そしてNFATｃ１とAP-1は会合（しないかも）協調して破骨細胞分化遺伝子を発現させる転写因子となる。また、一方、Ig様R（レセプター）はDAP12やFcRγと会合しカルシウムシグナルを活性化（おそらくPL-C3＝ホスホリパーゼC3からのアラキドン酸カスケードに基づく経路で小胞体から細胞内へのCa分泌だと思う）し、Ca増加によってカルシニューリンが活性化。カルシニューリンはNFATｃ１を活性化して協調する。らしいけど、このカルシウム系は必須らしくて同じくNFATc1を活性化するNF-κBだけじゃ遺伝子発現は起こらないそうな。分かりにくければ、書いてみるとわかるかも。まぁ書くより、適当にネットで探す方が早いかもしれないけど。主に遺伝子チップは遺伝子発現の程度を比較するために用いてたみたい。それ以外って遺伝子チップてどうやって用いるんだろね。こういう話は良く知らないや。
ともかくも、このNFATｃ１ってのがミソで、リウマチ患者ではやっぱり発現量が多いんだってさ。しかも、今まで作用機構が不明だった抗リウマチ薬はNFATｃ１活性化に関わる経路の障害によることが判明したんだってさ。創薬やりたい人周りに多いけど、こういった方面から進むのもいいんじゃないかなぁ。
まだ、作られていないと思うけど、このRANKL、RANK～NFATｃ１の特異的亢進薬で大理石骨病は治療できるんじゃないかなぁ？もちろんM-CSFも必要だと思うけど。もししっかり調べて、どの部分の異常かがはっきり分かれば治療の道もあると思う。でも確か大理石骨病は１０万人に１人ぐらいしか発症していないんだっけかな？ま、人数は問題じゃないか。
今回は骨免疫学ということで、破骨細胞の分化シグナルの研究論文を読んで面白いと思ったけど、それはやっぱり病気と生物（細胞）機構、それに治療を踏まえて考えられてるからなんだよね。
まー暇があって、面白い記事とかあったらまた感想とか書いて見たいと思いますー。